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Image de tissu in vitro observée au microscope à fluorescence Image de tissu in vitro observée au micrscope à fluorescence et par impédancemétrie Image d'un tissu in vivo par OCT Image d'une plateforme de test optique et électrique pour tissu in vitro Image d'un stomate obtenur à l'aide de la plateforme de test Image de tracking de particule à la surface d'un tissu d'épithélium pulmonaire in vitro Image d'une partie de plaque de test avec membrane poreuse et réseau d'électrode produite par tampographie Image reconstruite d'une série d'image IRM d'un cerveau humain et application de méthode de traitement d'images Image d'un réseau d'électrode avec tissu in vitro observée en fluorescence Image d'un microarray de protéine basé sur la dépose de de 24 microgouttes en parallèle Image d'une bouture de pommier avec hormone de croissance marquée au carbone 14

Que faisons-nous ?

Exemples de projets dans l'axe "Tests in vitro":

Projet "STEM-3D"

Stem-3D : Un nouveau type de « biopuce Multi-organes » pour la détection de molécules potentiellement toxiques dans notre alimentation ou notre environnement.

L’objectif du projet Stem-3D était de développer une nouvelle génération de  « biochip » qui allie la complexité de la culture  des micro-organes en trois dimensions, issus de cellules souches embryonnaires humaines à la technologie de la microfluidique et l’intégration de capteurs spécifiques tout le long du système.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Schéma illustrant le nouveau dispositif de test in vitro développé permettant la circulation du milieu de culture d'un puit à un autre, où se trouvent différents types de tissus en culture couplés à des biocapteurs spécifiques (réseaux d'électrodes, capteurs chimiques, spectroscopie à impédance électrique).

Le dispositif développé contient plusieurs puits de culture interconnectés entre eux par des micro-canaux. La disposition du système permet ainsi de mimer de nombreux aspects complexes survenant in vivo combiné aux avantages de l’in vitro (i.e. accessibilité, contrôle de l’environnement). Ce biochip présente l’avantage de pouvoir saisir les réactions des micro-organes en un ensemble et à long terme. Par exemple, les métabolites résultant de l'influence d'une drogue sur un organe, peuvent atteindre d'autres organes et exercer leurs effets, positifs ou négatifs. En permettant ainsi les interactions entre les différents tissus, et le monitoring de l’activité des différents organes grâce à la présence de différents biocapteurs, on obtient un système capable de prédire les effets thérapeutiques de nouveaux composés ou au contraire de détecter les effets secondaires de médicaments ou de molécules toxiques dans notre environnement.
Nous avons initié au cours de ce projet des collaborations avec l’industrie pharmaceutique pour optimaliser le Bio-Chip (automatisation,  études en parallèle et réduction des coûts) pour d’une part tester l’efficacité de nouveaux médicaments et aussi essayer de détecter très tôt leurs éventuels effets secondaires indésirables.

Cette plateforme de screening sera aussi très utile pour la détection de molécules chimiques potentiellement toxiques que l’on trouve dans notre environnement et notre alimentation suivant la directive Européenne REACH  (tester ou re-tester toutes les molécules chimiques présentent dans notre environnement).

Personne de contact: Luc Stoppini

 

Projet "DiagnoTox"

DiagnoTox : une plateforme innovante d'instruments pour le diagnostic in vitro de toxicité à faibles doses et sur le long terme.

L'inquiétude des effets réels à long terme sur la santé humaine des produits chimiques, molécules diverses et nanoparticules est aujourd'hui partagée par un nombre croissant de personnes et d'entreprises. Un très grand nombre de nouveaux tests devraient pouvoir être menés. Toutefois pour des raisons éthiques les expérimentations animales sont de plus en plus limitées. Une alternative, ne nécessitant que très peu voire aucune vie animale, est basée sur les tests in vitro. Néanmoins il n'existe aucune méthode établie universelle et standard de détermination de la toxicité. De plus, pour mener des études de qualité sur le long terme, l'intervention de l'œil expert est indispensable à ce jour. Il s'agit d'une tâche prenant du temps et contraignante. La plateforme d'instruments développée lors de ce projet démontre le potentiel des technologies modernes de miniaturisation pour répondre de manière originale et prometteuse à cette problématique.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Prototype permettant le test in vitro de la toxicité d'un produit chimique. (En insert : vue d'un des panneaux du logiciel de pilotage du système avec du tissu d'épithélium pulmonaire humain).

Le système microtechnique développé met en œuvre des chambres de culture de tissus in vitro avec capteur intégré dans un environnement contrôlé, combiné avec un système de caméras performantes. Le logiciel développé facilite l'acquisition et l'enregistrement de données et d'images, et permet un premier traitement d'image en temps réel simultanément avec la mesure de la conductance électrique du tissu. L'œil de l'expert est ainsi remplacé, et même dépassé. Le système permet par exemple d'accéder à la vitesse de battement des cils des cellules d'épithélium pulmonaire, invisible à l'œil. Un effet toxique peut ainsi être observé déjà aux premiers signes de souffrance du tissu, rendant cette nouvelle méthode particulièrement sensible et efficace. Des observations de longue durée sont possibles facilitant les études sur les effets de faibles doses de produits sur le long terme. Actuellement, ce projet fait l'objet d'un premier transfert de technologies chez le partenaire industriel Epithelix Sàrl. Quant aux travaux futurs, ils se concentreront sur la parallélisation et l'automatisation visant les tests à haut débit. Ce développement en ingénierie appliquée aux sciences du vivant (bio-ingénierie) va permettre à une de nos plus prometteuses sociétés Genevoises issue de l'incubateur Eclosion et prix de la Jeune Industrie Genevoise 2010 à se développer en proposant des prestations de services à hautes valeurs ajoutées.

Cette plateforme a également été testée avec succès pour le monitorage d'ouverture et fermeture de stomates d'une feuille de plante végétale.

Personne de contact: Philippe Passeraub

 

Projet "MicroELISA"

Collaboration BPRG (CMU/UNIGE) / hepia (HES-SO Genève)

La problématique d'application dans ce projet est la recherche en biotechnologie et en sciences médicales pour le développement de nouvelles méthodes d'analyses cliniques et de diagnostic. La réduction du volume de biomarqueurs nécessaires aux analyses biomédicales est non seulement intéressante du point de vue économique, elle permet notamment un gain de place et permet de mener de multiples analyses en parallèle en exploitant les techniques de lecture de réseaux d'ADN (DNA arrays). De plus elles permettent un gain en temps grâce à des temps de réaction réduits. Ainsi des immuno-essais de type ELISA à très haute productivité deviennent possibles.

Ce projet a visé le développement de deux systèmes jumeaux de dépose de microgouttes multicanaux sans contact, un premier destiné à être localisé au Laboratoire de Microtechnique et Bio-Instrumentation, un autre au Centre Médical Universitaire de Genève (CMU). Ceci pour permettre en parallèle l’exploitation au CMU et la poursuite de l’optimisation de cette nouvelle plateforme au CMIBIO.
Le système vise à permettre un contrôle étendu des paramètres de dépose, de la qualité, et de séchage des microgouttes. Une partie du projet s'occupe du développement de la méthode optimale de dépose, de la répétabilité, et de l'analyse biochimique.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Photographie d'une lame de microscope sur laquelle 6 x 4 x 26 microgouttes de biofluides contenant plusieurs biomarqueurs qui ont été déposées en environ 10 minutes avec 100% de réussite et de répétitivité.

Plus spécifiquement l’éjection des gouttelettes est basée sur un système actionneur piézoélectrique et une tête d’impression microfluidique en verre-silicium. Le positionnement rapide et précis des 24 microgouttes déposées sur le porte échantillon est assuré par une double table motorisée XY à haute performance permettant la dépose de 1096 microgouttes d'environ 1 nL plus rapidement que les méthodes classiques. Une caméra avec une optique de microscopie permet la visualisation des microgouttes (diamètre de 100 à 300 microns) et le contrôle de qualité de la dépose. La conception de la structure du bâti et du support de porte objet permet le contrôle en humidité et en température du procédé. Un logiciel d’instrumentation intuitif pour l'opérateur biologiste gère le fonctionnement du système.

Cette plateforme est également utilisée dans le projet BARDarray en collaboration avec la HES-SO Fribourg et la HES-SO Valais

Personne de contact au CMIBIO: Philippe Passeraub

 

Exemples de projets dans l'axe "Transducteurs et dispositifs":

Projet "PharMEA"

De manière analogue aux tests basés sur des cellules pulmonaires décrits ci-dessus (projet DiagnoTox), les cellules neuronales ou cardiaques nécessites des outils spécifiques à leurs propriétés. Des réseaux d'électrodes miniaturisées (Micro-Electrode Arrays ou MEA) ont été développées depuis les années 1970. Elles permettent l'enregistrement de signaux bio-électriques de cellules mises en culture. C'est vers la fin des années 1990 que les premières plateformes pour ce genre de tests ont été commercialisées. La plateforme Pharmea, développée à hepia, en collaboration avec d'autres partenaire académiques ou industrielles de Suisse ou d'autres pays européens, a démontrés le potentiel de haute productivité pour de tels tests. La stimulation puis l'enregistrement simultané de 1024 électrodes en parallèle, avec traitement du signal en temps réel est possible.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: De en haut à gauche à en bas à droite, photographies: d'une membrane poreuse en polymère avec 256 micro-électrodes imprimées à l'aide d'encres conductrice et isolante; de la membrane montée sur une plaque avec circuit de connexion ainsi que les 32 puits chambres de culture; vue de détail d'un des 32 puits avec ses 8 micro-électrodes; vue de la plaque montée sur le système électronique de mesure et de stimulation; vue du système de mesure connecté à l'instrument de traitement du signal en temps réel; vue de la plateforme complète avec contrôle par ordinateur, stockage des données et affichage.

Des MEA faciles à produire et utilisant peu de matière ont été développés pour leur permettre de devenir des consommables à usage unique bon marché. Une nouvelle méthode de fabrication de MEA sur membranes poreuses a été développée sur la base d'impression d'encre conductrice et d'encre isolante. Cette approche évite les longs procédés classiques de microfabrication.

Couplée avec un manipulateur de plaque de test robotisé, le criblage à haut débit pour déterminer la toxicité d'un composant est attendu.

Personne de contact - développement technologique : Philippe Passeraub
Personne de contact - application biologique: Luc Stoppini
Site Web du projet

 

Projet "Clovis"

Collaboration CHIRMAT / hepia (HES-SO Genève) / SYMME / TURAL

Le projet Clovis a débuté en 2010, à l'aide d'un financement InterReg. Il regroupe deux partenaires universitaires (l'université de Savoie pour la France et hepia, HES-SO pour la Suisse) et deux partenaires industriels (Tural pour la France et Chirmat pour la Suisse). Le but de ce projet est de proposer un nouvel implant pour le traitement des fractures dites «du col du fémur», adapté aux os ostéo-porotiques. Actuellement, le traitement en urgence de ce type de fracture se fait quasi exclusivement en utilisant une vis traversant le col (dite vis céphalique) associée soit à un clou centro-médulaire (figure ci-dessous à gauche), soit à une plaque externe (figure ci-dessous au milieu). Ces deux implants ont chacun leurs avantages et leurs inconvénients, et c’est le plus souvent l’habitude du chirurgien qui dicte le choix, mais dans les deux cas, un grand nombre de taille et d’angle cervico-diaphysaire (angle entre la vis et l’axe du fémur) doit être disponible en stock dans chaque hôpital pour s’adapter au patient.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: implant intra-médulaire (à gauche) et extra-médulaire (au milieu) ; implant universel «Clovis» (à droite)

L'idée de base du projet était de concevoir un implant modulaire, implantable après configuration aussi bien dans un mode intra-médulaire qu'extra-médulaire, et dont l'angle cervico-diaphysaire serait préréglable, ce qui permettrait de passer d'une quarantaine de références à quelques-unes. Une étude numérique (à l'aide du logiciel ABAQUS) et expérimentale (banc d'essai spécifique conçu et réalisé, avec mesure du champ de déformation tridimensionnel, en statique comme en dynamique) des deux types d'implants actuellement utilisés a soulevé un certain nombre de faiblesses au niveau de la tenue mécanique, faiblesses d'autant plus importantes que l'os est de mauvaise qualité. Le projet a donc très vite été réorienté vers un implant qui est à la fois intra- et extra-médulaire, et dont l'angle cervico-diaphysaire est réglable. Il est constitué (figure ci-dessus à droite) de deux pièces principales, une vis céphalique et une pièce dont une partie, rigide, pénètre dans le canal diaphysaire, et dont l'autre, elle aussi rigide, constitue une plaque externe. Ces deux parties sont reliées par une lame déformable, ce qui permet de régler leur position relative et donc l'angle cervico-diaphysaire. Il autorise, comme les implants actuels, un verrouillage dynamique, et la technique opératoire reste comparable en terme de complexité et de durée à celle mise en œuvre pour les implants actuels. L'outillage d'assistance à l'implantation a également été conçu.

Numériquement, le niveau de contrainte supporté à la fois par les différentes pièces de l'implant et par l'os sont nettement inférieurs à celui des implants actuels. Un brevet (n° 2012-00725/12) a été déposé au printemps 2012 et les premiers prototypes métalliques réalisés durant l'été 2012. La phase de validation expérimentale sur os synthétique bio-fidèle puis sur os cadavérique va débuter à l'automne 2012.

Personne de contact au CMIBIO: Eric Vittecoq

 

Exemples de projets dans l'axe "Bio-instrumentation":

Projet "LHS (Lambda Health System)"

Collaboration HES-SO Arc / hepia (HES-SO Genève) / HES-SO Valais / heig-vd (HES-SO Vaud)

Le projet LHS touche le domaine médical de la neuroréhabilitation. Le but est de développer un système de mobilisation des membres inférieurs contrôlés par une structure robotique parallèle. L'objectif est de réaliser un appareil de rééducation et d'entraînement thérapeutique simple, polyvalent et déplaçable, qui puisse être utilisé de façon autonome en milieu hospitalier ou à domicile par des personnes paraplégiques, hémiplégiques, âgées, accidentées, etc. Ce dispositif sera aussi un appareil de fitness d'un genre nouveau pour des sujets sans handicap.

La contribution du CMIBIO dans ce projet se concentre sur :

Figure: Schéma bloc montrant une architecture de réglage en impédance permettant à la fois le contrôle du mouvement podal tout en garantissant le maintient des forces d'interactions entre le robot et le patient dans les limites sécuritaires. En haut à droite: LHS avec sujet en exercice.

Personne de contact au CMIBIO: Michel Lauria

 

Exemple de projet dans l'axe "Traitement d'images":

Projet "GlobalDiagnostiX"

Collaboration EPFL / hepia (HES-SO Genève) / HES-SO Valais / heig-vd (HES-SO Vaud) / PSI / Fondation EssentialMed / Swiss TPH / CHUV / HUG / Fondation OsiriX / partenaires de terrain au Cameroun, Laos et Mali

GlobalDiagnostiX: Un système d'imagerie diagnostique approprié pour les hôpitaux des pays en voie de développement.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Représentation d'artiste du système GlobalDiagnotiX avec les contributions des principaux acteurs du projet.

La radiologie et l'échographie sont des outils essentiels de la médecine. Ils sont incontournables dans des domaines allant du diagnostic prénatal aux accidents de la circulation, en passant par le diagnostic de la tuberculose, les complications de la pneumonie infantile et les problèmes cardiovasculaires. Pourtant, ces instruments médicaux d'importance vitale sont inaccessibles pour plus de deux tiers de la population mondiale. La cause principale de ce problème d'accès est l'inadéquation entre la technologie existante et le contexte des pays pauvres. En particulier, concernant la radiologie, les solutions existantes basées sur une technologie 'film' ne sont pas appropriées et des solutions d'imagerie numériques modernes sont trop chères, trop complexes et trop fragiles. Le projet GlobalDiagnostiX a pour but de développer un système d'imagerie adapté au contexte des pays en voie de développement (fréquentes ruptures d'approvisionnement électrique, températures élevées, humidité, poussière, personnel ayant un niveau de formation incomplet, …).

Personne de contact au CMIBIO: Valérie Duay
Site Web du projet

 

Projet "KiOP"

Projet ayant débuté à hepia sous forme d'un travail de diplôme interdisciplinaire en collaboration avec les HUG et la HedS. Etudiants: Thomas Strgar (MT) et Ahmed Kamran (ITI).

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Photograpie du système développé dans le projet KiOP en utilisation..

Lors d'une intervention chirurgicale, le chirurgien doit pouvoir consulter à tout moment les images radiologiques de son patient afin de le guider. Aux HUG, les radiographies sont numérisées et affichées sur des écrans dans les blocs opératoires. Cependant, le chirurgien ne peut pas manipuler lui-même les images sans se déstériliser. Par conséquent, la manipulation d'ordinateurs en salle d'opération est un véritable problème et comporte des risques pour le patient. Des étudiants ingénieurs de hepia ont récemment participé au développement d'un logiciel permettant d'utiliser une Kinect pour consulter des images radiologiques à distance.

Test du logiciel au bloc opératoire des HUG: http://www.youtube.com/watch?v=q9y0rDF9CKo

Plugin OsiriX: http://www.osirix-viewer.com/osirix_plugins/KiOP/index.html

Personne de contact au CMIBIO: Valérie Duay

 

Projet "Radioanatomie"

Collaboration heds (HES-SO Genève) / hepia (HES-SO Genève) / HUG / Fondation OsiriX

Radioanatomie: Nouvelles dimensions dans l'apprentissage interactif de l'anatomie radiologique

Ce projet vise à développer une plateforme d'apprentissage interactif de l'anatomie radiologique à partir d'un logiciel libre d'analyse d'images médicales existant et largement utilisé dans le monde (Osirix). Cette plateforme sera ensuite utilisée dans le cours d'anatomie d'un groupe test d'étudiants volontaires. Finalement, les performances du groupe test seront comparées à celles d'étudiants ayant suivi la formation classique.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Plugin OsiriX dédié à l'apprentissage des os de la mandibule.

Le but de ce projet est de répondre aux trois questions suivantes :

Personne de contact au CMIBIO: Valérie Duay

 

Exemples de projets hors axes :

Projet "Electronique Imprimée - Etiquette RFID"

Ce petit projet fait suite au développement technologique initié lors du projet PharMEA (voir ci-dessus).

L'objectif principal de ce projet est de développer un procédé d'impression d'éléments conducteurs et transducteurs électroniques à trois couches. L'intérêt est le faible impact sur l'environnement d'une telle approche et son potentiel de gain en productivité. La tampographie a été démontrée dans le cadre du projet PharMEA pour l'impression à deux couches (conductrice et isolante). Cela a donc été l'approche retenue pour ce projet. L'application choisie dans ce projet est l'étiquette passive antivol identifiant sans fil le passage à la caisse.

Image de l'intérieur de la plateforme de test in vitro DiagnoTox

Figure: Représentation schématique de l'impression des trois couches de l'étiquette RFID par tampographie

L'impression trois couches a été réalisée avec succès. L'élément comprend une inductance (la bobine) en série avec un condensateur (au centre de la bobine). L'optimisation du procédé a permis une réduction sensible de la résistivité de la piste conductrice. L'impression d'une étiquette miniaturisée (20 mm x 20 mm) a été démontrée tout en conservant sa fréquence de fonctionnement.

Avec ce procédé 3 couches, d'autres capteurs et transducteurs utiles en bio-ingénierie sont en cours de développement.

Personne de contact: Philippe Passeraub